Действие Crysis 2 разворачивается в 2023 году, спустя 3 года после событий первой части на острове Лингшан. Конфликт США и Северной Кореи не стал достоянием общественности, как и столкновение и тех, и других с инопланетянами — цефалоподами, или цефами. В Нью-Йорке разразился неизвестный вирус, по слухам инопланетного происхождения, и ЧВК C.E.L.L., подконтрольная корпорации «Харгрив-Раш» и дочерней ей компании CryNet, создавшей нанокостюмы, пытается сохранить порядок.

Игра начинается с того, что подлодка с морскими пехотинцами США плывет по Гудзону. Среди них протагонист и главный герой второй части — морпех с позывным Алькатрас(настоящие имя неизвестно). Подлодку атакуют пришельцы. Почти весь экипаж подлодки был убит, а Алькатраса же, спасает солдат в нанокостюме с позывным Пророк. Его слова:«Алькатрас? Так тебя зовут? Алькатрас… Судьба злая тетка… Потерпи, сейчас мы тебя оденем…». Далее Алькатрас теряет сознание. После этого, главный герой просыпается уже в нанокостюме. Недалеко от места, где Алькатрас очнулся, он обнаруживает тело своего спасителя. Далее включается запись, сохраненная в костюме, в которой Пророк рассказывает о том, что сам заражен, и о важной миссии, которую он теперь передает Алькатрасу, равно как и нанокостюм. Затем Пророк убивает себя выстрелом в висок. И сразу становится ясной первое задание новоиспеченного суперсолдата — найти Нейтана Гулда, учёного, вместе с Пророком нашедшего способ победить цефов. После ролика Гулд связывается с Алькатрасом, но, ничего не зная о кончине своего друга, Нейтан считает Алькатраса Пророком (сам Алькатрас не отвечает ему). Он дает Алькатрасу координаты своей лаборатории.

По пути к лаборатории, Алькатрасу мешают войска C.E.L.L.. За время похода к лаборатории главный герой становится свидетелем ссоры командора C.E.L.L. Доминика Локхарта и советника Тары Стриклэнд (дочери майора Стриклэнда из первой части). До этой главы Алькатрас собирает образцы ткани пришельцев со сбитого инопланетного корабля. Тем временем Гулд из-за угрозы со стороны C.E.L.L. вынужденно покидает лабораторию и отправляется в квартиру своей бывшей подруги. По приходу Алькатраса в квартиру Гулд сканирует его костюм и наконец понимает, что перед ним не Пророк. Однако Гулд, увидев оставленную Пророком запись, осознаёт непричастность Алькатраса к смерти его товарища. Удивленный и расстроенный Гулд вкратце вводит Алькатраса в курс дела, объясняя ему, что из себя представляют цефы. Также игрок здесь узнает, что секрет победы над цефами кроется в глубинных слоях костюма, до которых можно добраться лишь из капсулы в лаборатории «Харгрив-Раш» — корпорации-создательнице нанокостюма. Но тут на них нападает отряд C.E.L.L. и пути героев расходятся.

В лаборатории Алькатрас и Гулд узнают о травмах первого, не совместимых с жизнью, а именно: множественных дырах в легких, переломах рёбер, повреждениях сердца, и почти полном переломе позвоночника. Другими словами, без нанокостюма протагонист умрёт. Сразу же после сканирования на них нападают Локхарт и Стриклэнд. Гулда они увозят (потом он «сбежит» от Тары) на вертолете, а вот Алькатраса эвакуировать не успевают — на C.E.L.L. нападают цефы. После небольшой перестрелки с Алькатрасом связывается Джейкоб Харгрив. В ходе монолога Харгрива становится известно, что этот нанокостюм вырабатывает что-то вроде биологического оружия против инопланетных захватчиков. Новая цель Алькатраса — уничтожить блоки защиты («Копья») цефов. Правда, осложняется это тем, что командование ВС США решается уничтожить дамбу, тем самым надеясь затопить пришельцев. Разобравшись с ближайшим «Копьем», Алькатрас пытается выбраться на вертолете, но он не успевает буквально на несколько секунд — его смывает огромной волной.

Алькатраса находят морпехи, среди которых ещё один выживший с подлодки — Чайно. Алькатрас помогает морпехам с несколькими цефами. Затем, Харгрив дает задание попасть в штаб-квартиру «Харгрив-Раш» и проанализировать костюм. Поскольку у здания полно воды — задача не из легких. В самом здании на Алькатраса нападают солдаты Локхарта, которые ослушиваются приказа Харгрива не атаковать Пророка (C.E.L.L. думают, что Алькатрас — это Пророк, а последний в свое время причинил немало хлопот C.E.L.L.). Когда Алькатрас добрался до пункта охраны, на экране в окне, за которым огромное количество воды, появляется Локхарт и приказывает C.E.L.L. убить Алькатраса (естественно, думая, что он Пророк). Он также ослушивается приказа Харгрива. Когда с C.E.L.L. в здании покончено, окна прорывает, и здание затапливает.

После этого Алькатрас прибыл к месту эвакуации гражданских. Этой операцией руководил полковник Шерман Баркли. Среди гражданских — Нейтан Гулд. Он утверждает, что сбежал от Стриклэнд. Баркли требует, чтоб Гулд поехал вместе с беженцами на поезде. Но на вокзал, где проводилась эвакуация, напали цефы, и солдаты должны избавиться от них. На вокзале появляется «Копьё» и Харгрив приказал Алькатрасу войти в него, говоря, что он может превратить его в оружие против цефов. Харгрив через костюм Алькатраса взорвал «Копье» и все цефы в округе погибли. Ни здания, ни люди не пострадали. Когда с цефами на вокзале покончено, Гулд связался с Алькатрасом и сказал, что тот должен найти и спасти Джейкоба Харгрива, логово которого на острове Рузвельта, в центре исследований «Призма». Также там находится свихнувшийся Локхарт. Харгрив направляет Алькатраса, но чтобы попасть, он должен обойти ЭМИ-ловушку. Когда Алькатрас шутя ушёл от засады, Локхарт окончательно потерял себя, за что и получает указания от Харгрива к Алькатрасу убить его. C Локхартом покончено, и Алькатрас направился к зданию Харгрива. Когда Алькатрас вошел в здание, он попал в ЭМИ ловушку поменьше и послабее — он выжил. Харгрив предал Алькатраса.

Среди солдат C.E.L.L. была и Тара Стриклэнд. Просканировав костюм, и поняв, что костюм отказывается сниматься, Харгрив приказал убить Алькатраса. Но C.E.L.L. в здании были убиты… Тарой Стриклэнд. Она работала под прикрытием на ЦРУ, что объясняет, почему Гулд так легко «сбежал» от неё. Теперь пришло время навестить самого Харгрива, что Алькатрас и сделал. Когда Алькатрас дошел до Джейкоба, он узнал, что последние 30 лет Харгрив плавает в капсуле с раствором, и он может говорить только через приборы, компьютеры. Также он узнал, что только через его костюм можно массово убивать цефов, что Харгрив сам хотел сделать. Харгрив позволяет ему взять последнее, что нужно для переработки цефовского биоружия в антицефовское — материалы, которые Харгрив нашёл в 1919 году на месте падения Тунгусского метеорита.После этого цефы прорывают оборону C.E.L.L., Харгрив активирует таймер системы уничтожения всего острова и Алькатрас убегает оттуда под напоминания со стороны автоматического диктора о взрыве и о том, что все контракты бойцов C.E.L.L. аннулированы; это единственный уровень в игре, когда C.E.L.L. не атакуют Алькатраса, хоть и не всё время. Алькатрас убегает по мосту, но тот рушится, и Алькатрас теряет сознание. Его пробуждает ИИ костюма, говоря, что у них «запланирована прогулка в парке». Когда Алькатрас начал приходить в себя на берегу, его ищут Тара и Гулд. Их цель — Центральный парк Нью-йорка, ведь, по данным с костюма Пророка, там один из штабов цефов. У них мало времени, так как руководство Пентагона вот-вот примет решение о нанесении тактического ядерного удара по Нью-Йорку с целью уничтожения инопланетной угрозы вместе с городом.

Когда они добрались до парка, то он вместе с кораблем цефов, находящимся под ним, поднимается в воздух. Алькатрас один высаживается в парке (скорее, на парк), и его цель — прорвать защиту корабля, проникнуть внутрь и взорвать с помощью выработанного в костюме биооружия. Когда он прорвал защиту и был готов зайти внутрь корабля, на него нападают четыре цефа, которые также оснащены системами маскировки. Когда с этими цефами-невидимками покончено, Алькатрас попадает внутрь. Корабль был уничтожен, а вместе с ним и все цефы в Нью-Йорке. До взрыва в костюме появляется Пророк и говорит, что он жив — в костюме. Он уничтожил своё тело, но его сознание осталось внутри — несколько раз он уже подгонял Алькатраса. Через несколько дней герой приходит в себя, а на связь с ним выходит Карл Раш — товарищ Харгрива. В ответ Алькатрас произносит ровно одну фразу: «Меня зовут…Пророк».